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强直性脊柱炎吃什么药-强直120论坛

2018-6-11 00:55| 发布者: jisow| 查看: 5192| 评论: 0

简介:强直性脊柱炎应该吃什么药好呢?本篇文章根据强直性脊柱炎的各种病因列出了如下治疗方案以及解决对策,详情如下文: 强直性脊柱炎(髓kyl∞iIlgspondylitis,AS)是一种以累及脊柱和骶骼关节为首要表现的进行性慢性炎 ...
(治疗强直性脊柱炎的常用药物)

   强直性脊柱炎应该吃什么药好呢?本篇文章根据强直性脊柱炎的各种病因列出了如下治疗方案以及解决对策,详情如下文:  

   强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis,AS)是一种以累及脊柱和骶骼关节为首要表现的进行性慢性炎症病理损害性疾病,其他临床表现有腰背部疼痛、发僵、活动受限、脊柱变形、外周关节炎或关节外表现。AS是我国常见多发的风湿性疾病,患病率约0.3%,估计患者数约400万,并且治疗难度大⋯。我国的AS患者首要集中在青壮年(16岁一25岁),男女比例为9:1

   挪威的一项研究发现:AS患者平均在患病15.6年后需中止工作,患病20年后,85%以上患者每天仍有疼痛和生硬感,超过60%患者需服用药物治疗。  
现在,关于AS的发生仍存在着很多的争论,在很多实验研讨的基础上,现已证明的与AS有关的病因首要有以下几种:

   (1)遗传要素:AS是一种具高度遗传性的疾病,AS患者先证者的亲属发病率是正常人的23倍;

   (2)HLA-B27亚型:AS患者的HLA—B27阳性率在90%以上,HLA—B27具有血清特异性,它包括25个不同的同种异型基因型,分别命名  为B’2701一B2725,这些亚型具有不同的种族和人种盛行状况,我国以B2704最多见,且与慢性脊柱关节病强相关;

   (3)感染要素:被以为是AS发病的环境要素之一,包 括肠道感染、泌尿生殖系感染。因为大都AS患者有肠道或泌尿生殖系统细菌感染的病史和现代证,此外有报导性激素也影响了AS的发病;

   (4)环境诱因:在风、寒、湿等环境下,AS极易诱发;

   (5)妇女产后:机体生理变动较大,没有好好的保护身体就易感染和受风寒,发生AS比率占1.4%,较正常人群高;

   (6)其他诱因:如固定的工作姿势、刻板式部分练习、内排泄或代谢障碍、变态反应等。总之,As是在遗传的基础上,由上述诸要素一同作用影响所致。因AS首要见于青壮年,致残率较高,并且严重影响患者的正常生活,现在没有报导证明能彻底根治该疾病,且毒副作用小的药物。  

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抗强直性脊柱炎药物的分类  
1  .1化学药物
1.1.1非甾体抗炎药(nonsteroidanti—inflammatorydrug,NSAIDs)NsAIDs是运用最早也是最常用的一类抗风湿病药物,首要用于AS的前期治疗,可以快速缓解患者的炎症症状。它包括许多种类,根据化学结构的不同可将NSAIDs分为:

(1)丙酸类,如布洛芬、奈普生等;

(2)水杨酸类,如双氯芬酸、消炎痛等;

(3)邻氨基苯甲酸类,如氯芬那酸等;

(4)萘基烷酮类,如萘丁美酮等;

(5)昔康类,如美洛昔康、氯诺昔康等;

(6)昔布类,如塞来昔布、罗非昔布等。  


1.1.2改善病情药:首要包括改善病情的抗风湿药(diseasemodifyingantirhetLmafiedru,DMARDs)和免疫克制剂两大类。  

1.1.3其他药物:其他用于治疗AS的化学药物还有99Tc一  亚甲基二膦酸盐(Methylenediphosphonicacid,MDP)、肾上腺皮质激素(corticosteroids,cs)等。  

1.2生物制剂针对免疫应对中某首要分子或环节进行抑制则可阻断免疫反应的进行,这就是生物制剂治疗风湿病的基础。现在的生物制剂可分为:

   (1)针对淋巴细胞或APC外表的某抗原分子或受体者如抗CD20单抗可以消除后期前B细胞及成熟B细胞。

   (2)针对免疫反应中细胞因子者前期AS患者磁共振及病变免疫组织学研讨发现,软骨与骨交界处有很多排泄肿瘤坏死因子(tllnlornecrosisfactor,TNF)的T细胞和巨噬细胞滋润,并有TNF—a及  
TNF·flmRNA表达水平的升高,标明TNF—a参加了As的发病机制。TNF—a现被以为是AS免疫反应很多细胞因子中最重要的一个,因而TNF-a阻滞剂运用最早也最成功。已有的经过靶向克制TNF—a机理来治疗AS的生物制剂包括可溶性TNF.a受体Etanercept(商品名Enbrel)和抗TNF-q单克隆抗体Infiximab(商品名Remieade L6]。现在研讨证明IL1受体拮抗剂Anakim(商品名Kineret)对AS的治疗也有一定作用。
   
   (3)针对协同影响因子者如CTLA4一Ig,当它与APCB7分子结合后,可以使第二信号失活,T细胞不被活化。  

1.3中药有多种中药制剂用于临床治疗AS并获得一定的作用,文献报导如雷公藤、加味知柏地黄丸、帕夫林等睢J。  

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  . 化学药物的研讨进展  
2.1非甾体抗炎药是治疗AS的首要药物。1899年,德国拜耳公司研发的阿司匹林为NSAIDs的第一个产品。

   NSAIDs首要经过克制在胃肠道和肾脏等部位的环氧化酶(cyclooxygenase,cox),进而阻断前列腺素生成进程来实现其抗炎作用的。此类药对AS的病变进程虽不能遏止,但在AS急性发病或慢性病程中,都可以改善脊柱或外周关节疾病的症状,减缓疼痛和生硬感,增加关节活动度。但NSAIDs的首要问题仍是其胃肠道不良反应(使胃肠道出血的概率增加,且与剂量相关)、肾脏损害和心血管安全性等,所以此类药物的研讨开发多根据增强其抗炎、解热、镇痛作用,下降其毒副作用。上世纪90年代至今争相研讨或将要上市的药物首要为选择性COX-2克制剂,现在的代表药物首要为美洛昔康、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等。临床研讨标明,高活性,高选择性的COX-2克制剂是较抱负的NSAIDs,能有用的治疗炎症,一同防止或减轻因为克制保持人体正常生理功用所必需的COX-1而导致的副作用,将药理活性和不良反应分离开来,是医学界未来的一个首要研讨方向。  


2.2改善病情药此类药一同特点是:可以缓解临床症状,控制AS患者病情的发张,但起效慢,影响患者的本身免疫过程。现在多建议NSAIDs和改善病情药联合运用,可发挥协同作用而前进作用。DMARDs包括抗疟药氯喹、青霉胺及柳氮磺胺吡啶等药物,其间柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine,SSZ)是现在国际上比较公认的改善病情药,在AS患者中运用最广泛。免疫克制剂首要包括代谢拮抗剂和T淋巴细胞克制剂,代表药物分别为甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX.)、来氟米特(Lellunomide,LEF)。其它药物也有对AS患者病情有改善作用的,如沙利度胺(Thalidomide,反应停)、帕米膦酸盐(Pamidronate)等也属于此类药。  

2.2.1柳氮磺胺吡啶FDA已同意SSZ用于AS的治疗,它能克制炎症介质前列腺素的合成,然后克制免疫佐剂诱发的关节炎,改善AS本身免疫性关节炎和发僵,延缓其变形的构成,特别对伴外周关节炎的患者作用必定。最近的一项荟萃剖析博1显示,SSZ对AS患者的脊柱症状与功用改善不明显,但对脊柱关节炎相关的外周关节炎有改善。SSZ在临床运用近50年,消化系统的不良反应最常见,如讨厌、呕吐、厌食等,还出现皮肤黏膜反应(如皮疹或其他皮肤反应),造血系统少量出现粒细胞减少、血小板、再障等不良反应以及肝酶反常等。  


2.2.2甲氨蝶呤现在广泛运用的慢作用药物之一,x寸--g叶酸还原酶具有高度的亲和力,与之结合后可阻止二氢叶酸还原为生动的四氢叶酸,克制细胞的增殖与仿制,具有很强的抗炎和  
免疫调理作用。一项历时一年的敞开研讨哺。显示。34例AS患者中53%对MTX有反应,外周关节炎明显改善,血沉(ESa)下降,NSAIDs用量减少,但脊柱病变没有改动。其常见不良反应  
有消化系统反应(讨厌、呕吐、腹泻)、肝毒性、骨髓克制等。  

2.2.3来氟米特是新型的免疫克制剂,经过克制二氢乳清酸脱氢酶的活性,减少嘧啶的合成,克制细胞和体液免疫,还可以影响细胞间的信息传导,减少细胞黏附。HaibelH等【91进行的一项临床研讨以为LEF对As的外周关节炎有效,但不能改善其间轴关节症状。  

2.2.4反应停反应停可以克制TNF.a基因的表达,它能克制活化单核细胞发生的TNF—a,也能协同影响人T淋巴细胞,辅佐T细胞应对,还可克制血管构成和黏附因子活性,对于难治性AS是一个有出路的药物¨01,国内一项为期一年的敞开性研讨n¨,HLA-B27阳性的男性难治性As患者每天服用200mg沙利度胺,7个首要作用方针有4项改善超过20%的患者占总例数的80%。首要副作用包括疲倦、口苦,头皮屑增多和口干,未发现外周神经疾病和白细胞减少。在治疗有高度致残风险的As患者方面,特别是受经济条件限制的患者,反应停占有一定的位置。但本药禁止用于妊娠及有可能受孕的妇女,也不建议用于没有生育的男性患者。  

2.2.5帕米膦酸盐是一种二膦酸盐类药物,可克制IL广1、IL-6和TNF.口等细胞因子的发生并且可以克制关节炎动物模型的炎症反应。双盲对照实验¨2J列标明,其对患者BASDAI改动明显,能使活动性AS患者获益。  

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2.3其他药物  

2.3.199Te一噩甲基二膦酸盐可以明显下降血清中ILl、TNF.a水平。一项短期的敞开性研讨标明ot4jMDP治疗As的总有用率为89%,在减轻临床症状特别是改善展僵和关节活动度方面作用明显,不良反应有轻度静脉炎。  

2.3.2肾上腺皮质激素能克制炎症细胞聚集,克制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理,克制细胞免疫,影响抗体排泄等。随机对照研讨悼1提示关节内注射皮质激素对骶骼关节炎苦楚的改善明  
显优于安慰剂。但长期服用激素可能会引起类肾上腺皮质亢进症、诱发和加重感染、骨质疏松等严峻的不良反应。  

3生物制剂的研讨进展  
3.1TNF-a阻滞剂基础研讨发现,肿瘤坏死因子TNF-a在免疫反应中具有介导炎症和免疫调理作用,其效应包括激活淋巴细胞、释放其他细胞因子,如白细胞介素(IL-1、IL-6)、前列腺  
素和金属蛋白酶;也可以促进血管构成和调理细胞黏附因子的作用。TNF-a是导致As等炎性关节炎的首要致炎因子。近几年来抗孙限d的生物制剂被运用于治疗AS患者并且获得了较  
好的作用,因而被人们称为As治疗史上的—次飞跃和革新。  

3.1.1可溶性TNF—a受体重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白(RecombinantHumanTNFReceptor—IgGFusionProteinforinjection,rhTNFR—Fc)Etanercept(商品名En.  brel)是一个二聚体的融合蛋白,包括人75KDa肿瘤坏死因子受体(p75)的细胞膜外配基结合部分与人IgGl的Fc片段。rhTNFR-Fc的Fc部分是由IgGl的CH2、CH3及铰链区组成,不含CHl结构域。从1998Immunex公司研制出Etanercept到2003年同意其运用于治疗活动性强直性脊柱炎,TNF-a阻滞剂广泛运用于临床。现在,国内已有公司出产该生物制品,现已完结I期临床实验研讨,进入Ⅱ期临床讨,若在国内上市将使很多患者获益。Etanereept是经过重组DNA技能,由哺乳动物细胞表达系统一中国仓鼠卵巢细胞出产的,它包括934个氨基酸,表万方数据观分子量约为150KU。健康受试者对Etanercept有很好的耐受性,在人体内药时曲线符合一室模型。Etanercept在给药部位吸收缓慢,r一为(514-14)h,c一为(1.464-0.72) mg·L~,AUC为(2354-98)nag·h·L~,表观铲除率Q为(1324-85)ml·h~,表观分布容积Vd为(124-6)L,tl/2为(684-19)h,表观铲除率cl的个别差异为64%。男性和女人的药代动力学参数无差异,并且也不随成年患者年龄改动而  改动。皮下给药后Etanercept吸收消除均缓慢,故临床引荐用量为皮下注射25rag/次,一周2次m1。  Etanercept可特异性地与TNF结合,阻断其与细胞外表TNF受体的结合,克制TNF的生物活性。

   Etanercept对那些  TNF诱发和调理的生物学反应也有调理作用,包括淋巴细胞  迁移所需的黏附分子的表达(如E—selectin,ICAM—1)、血清中的细胞因子(如IL-6)和MMP-3的血清水平。2002年底发表在新英格兰医学杂志上的一项随机、双盲、安慰剂对照实验,选择了40名活动性、炎性强直性脊柱炎患者,以评估Etanercept对AS的安全性和作用u“17。。40例随机分配至Enbrel和安慰剂组,每周2次皮下注射25mg共4个月。所有当选者均符合1984年修订的纽约规范,排除非AS引起的脊柱炎、临床或x线提示脊柱已彻底强直、有重复感染或肿瘤病史者。首要作用方针为至少3个下列方针改善20%以上(晨僵时刻、夜间脊柱痛程度、Bath强直性脊柱炎功用指数(BASFI)、患者总体评价、关节肿胀积分),其间一个有必要是展僵时刻或夜间脊柱痛程度,任何方针不能恶化。治疗4个月后,Enbrel组80%的患者反映病情活动性的的各种临床和实验室方针均出现明显改善,安慰剂组仅30%(P=0.004)。纵向研讨发现治疗反应敏捷,且持续时刻长。

   Enbrel耐受性好,两组在副作用上比较差异无明显性,证明该药可敏捷明显和持续改善AS病情。该研讨结果使抗TNF—a治疗被公以为是AS治疗史上的重要里程碑。它的重要意义在于对AS这样一种受环境要素影响的多基因疾病,阻断很多炎症因子中的一个就可以控制疾病进展,并改善日子质量¨8’坤J。因为TNF.理是人体自然免疫反应中的一个重要成分,过分克制会使人体出现免疫缺损而出现不良反应。已报导的首要严峻不良反应包括恶性病变(如淋巴瘤)、感染(特别是肺部感染和上呼吸道感染)、神经学事情(脱髓鞘病变、精神状况改动、视神经炎等)、血液学事情(全血细胞减少、再生妨碍性贫血)、免疫原性、本身抗体升高(如抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗心磷脂抗体)、部分或全身反应(如皮疹和其他狼疮样综合征,较稀有)。其他不良反应有注射部位反应(轻度到重度的红肿和/或苦楚,发痒或肿胀,皮下结节)、头痛、讨厌、鼻炎、晕厥、腹痛、消化不良、掉发、干眼症等旧o。  


3.1.2抗TNF—a单克隆抗体Inriximab(商品名Remicade)是一种Ⅳ鼠IgGlk同型链上的嵌合性抗TNF—a单克隆抗体,由人体恒定区和鼠类可变区组成,其间75%为人源化,25%为鼠源化,相对分子质量为149100,在人体的半衰期为8—9.5d。用法为3~lOmg静脉滴注,每6~8周1次。该药可与人TNF-a特异性结合,但不克制TNF一厣的活性mo。Braun埋u等的一项12周的多中心双盲安慰剂对照研讨实验,运用Infiximab治疗活动性AS。筛选前4周需停用正在运用的病情缓解药或皮质激素,可持续用NSAIDs,但剂量不能超过基线用量。入组者随机在第0、2、6周接受安慰剂或Remicade5mg·kg~,首要作用方针为治疗12周时BASDAI改善>50%。研讨结果发现,治疗12周后,53%的AS患者病情活动性改善在50%以上,而安慰剂组仅为9%。治疗组在关节功用和日子质量上也明显优于安慰剂组,说明Inf;Lximab对活动性AS患者作用明显。现在报导的本药不良反应有:增加感染的机会(Inf'Lximab组26%,安慰剂组16%);呼吸系统感染,如肺炎、败血症和结核。其他与Inilximab有关的不良反应包括输液反应、狼疮样综合症以及淋巴系统和/或骨髓的恶性肿瘤等。  

3.1.3运用在运用了其他有用的DMARDs后,病情仍活动的脊柱关节炎(SpA)患者,常引荐运用TNF克制剂治疗。TNF克制剂可以与其他药物合用,也可以替换之前运用的DMARDs类药物。现在,将TNF克制剂作为首选的药物需要慎重,因为人们有必要考虑长期运用这类药物的安全性和有用性,一同还要考虑患者的经济及其他相关要素。但对运用其他DMARDs类药物相对无效的患者,可考虑首选TNF克制剂治疗。如果剂量用法妥当,TNF克制剂可以在12周内显著改善患者的症状、体征和/或实验室方针。若作用必定,那么治疗应该持续进行下去;若作用不必定,应中止抗TNF治疗;若部分有用果,应增加剂量或缩短给药距离mJ。  

3.2白细胞介素(IL)一1受体拮抗剂2001年FDA同意第一个天然的白介素一l受体拮抗剂(ILl—RA)锄aki帆(商品名Kineret)治疗18岁以上已用一种或多种DMARDs治疗失败的中至重度活动性类风湿性关节炎,可减轻体征和症状,并减缓结构损害的恶化进展,可单用或与除TNF阻断剂外的DMARDs药物联合用药。一项研讨旧。对9例活动性AS患者进行了为期3个月的敞开治Anakinral00mg/d皮下注射,结果发现BASFI,BASDAI,日子质量,CBP,ESR在治疗后明显改善(P值分别为0.021、0.028、0.011、0.036、0.008),6例患者(67%)达到ASAS20改善。治疗前38处肌腱炎/骨炎接受MR检查,23处(61%)出现明显改善或彻底消失,该药患者的耐受性好,首要不良反应是注射点反应。作者的结论是Anakinra可以明显控制AS的临床症状,并且这一作用也反映在MR证明的肌腱炎/骨炎的改善。  

3.3其它抗CD20单抗(利妥昔单抗,rituximab,RTX)通过减少B细胞然后克制免疫反应的进行。CTLA4一Ig与APC断分子结合可使第二信号失活,然后阻断免疫反应田o。4新的研讨方向  
NSAIDs现在的研讨动向包括:有机化学方面的,对活性基团进行结构修饰,保证药效一同下降胃肠道反应;研讨前药来延长药效;改动药物的剂型、给药途径,减少不良反应的发生;选择性COX-2克制剂可以在发挥良好药效的一同将不良反应降到最小,将来可能代替传统的NSAIDs,但仍需进一万方数据步的研讨来断定其安全性、作用和耐受性。有报导一些新型NSAIDs向两层作用机制开展,如Darbufeline为5.脂氧化酶和环氧化酶.2两层克制剂。缓解病隋药对于兼并有顽固性脊柱病变和/或肌腱端病的 AS患者作用较切当。此类药物虽然能缓解临床症状,但起效慢,影响患者的本身免疫进程,不能有用控制AS的疾病进程。尽管NSMDs和改善病情药仍是传统治疗AS药物中的重要组成部分,但生物制剂特别是TNF—a阻滞剂用于治疗AS是现在最有期望的疗法。以TNF—n为靶方针的药物如Et明ercept、Infmimab对AS的有用性已被多个实验所论证,可以减轻患者中轴和外周关节炎症状,减慢AS患者的放射学进展,减缓疾病进程,改善患者功用和日子质量Ⅲo,但其长期的临床作用仍需进一步验证,一般不作首选药运用。常规治疗无效的活动性AS患者,恰当、及时地运用TNF-口服滞剂,也是临床治疗的选择之一。总之,现在的研讨结果显示抗TNF生物制剂治疗利大于弊,TNF—a阻滞剂的研讨仍是远景最为光亮的、值得重视的一个热点方向。很多有关AS发病机制的研讨推动了其确诊和治疗的发展,从AS患者和动物模型中寻找具有潜在治疗价值的新的靶点方位将是改善AS预后的下一场革新。


5结语  
   不远的将来,生物制剂特别是TNF—a阻滞剂在强直性脊柱炎药物治疗中的运用会越来越广泛,将会有效的控制AS患者病情的进展,并提高其生活质量。  
在临床运用药物治疗时,可根据患者的个别状况选用多种药物治疗计划替换运用,要注意药物间的彼此作用和长期用药后的不良反应,充分发挥药物的治疗作用。根据患者的个别状况,制定合理的药物治疗计划,当然也不能疏忽其他非药物疗法(物理治疗与功用练习、患者教育等)。非甾体抗炎药只能缓解临床症状,缓解病情药可以控制病情的开展,生物制剂对患者的  
疾病症状有良好的改善作用。对As的前期确诊、前期药物治疗是缓解症状和控制疾病进程的要害,一同也可大大下降患者致  残的发生率,减少患者的痛苦,提升患者的生活质量。

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